By Nobel Ödüllerinin resmi web sitesinde yayınlanan yazıyı Kahraman Şahin‘in çevirisi ile paylaşıyoruz
***
Dünya üzerindeki yaşam, gezegenimizin kendi etrafındaki dönüşüne göre uyarlanmıştır. Uzun yıllar boyunca, insanlar da dahil olmak üzere tüm canlı organizmaların, günün düzenli ritmini tahmin etmelerine ve adapte olmalarına yardımcı olan bir içsel, biyolojik saate sahip olduğunu biliyoruz (Uyku saatimizin dünyanın belli bir konumuna-geceye gore ayarlı olması, en aktif olduğumuz zamanın günün belli saatlerine ayarlı olması gibi) . Ama bu saat gerçekte nasıl nasıl çalışıyor? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young, biyolojik saatimizi inceleyip iç işleyişlerini aydınlatmayı başardılar. Onların keşifleri bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritmini dünyanın dönüşüne senkronize olarak nasıl değiştirdiklerini açıklamış oldu.
Bu yıl Nobel Tıp ödülünü kazanan bilim insanları meyve sineklerini model organizma olarak kullanarak, normal günlük biyolojik ritmi kontrol eden bir geni izole ettiler. Bu genin, gece boyunca hücrede biriken bir proteini kodladığını ve gün içinde bozduğunu gösterdiler. Daha sonra, bu mekanizmanın ek protein bileşenlerini tespit ettiler; hücredeki kendi kendini sürdüren saati yöneten mekanizma açığa çıktı. Artık, biyolojik saatlerin, insanlar da dahil olmak üzere diğer çok hücreli organizmaların hücrelerinde aynı ilkelerle işlev gördüğünü biliyoruz.
Mükemmel bir dakikilikle, iç saatimiz fizyolojimizi günün önemli farklı safhalarına uyarlıyor. Bu iç saatimiz; davranış, hormon seviyeleri, uyku, vücut ısısı ve metabolizma gibi kritik fonksiyonları düzenler. Harici çevre ile bu iç biyolojik saat arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda, örneğin çeşitli zaman dilimleri boyunca seyahat edip ( uzak uçak seyahatleri gibi) “jet lag” yaşadığımızda refahımız etkilenir. Yaşam tarzımızla iç saatimiz tarafından belirlenen ritim arasındaki tekrarlayan yanlış ayarların, çeşitli hastalıklar için artmış risk ile ilişkili olduğu belirtileri de vardır.
İç saatimiz
Çoğu canlı organizma, çevredeki günlük değişimleri tahmin eder ve buna uyum sağlar. 18. yüzyılda gökbilimci Jean Jacques d’Ortous de Mairan, mimoza bitkileri üzerinde çalıştı ve yapraklarının gündüz güneşe doğru açıldığını ve akşam karanlığında kapandığını gözledi. Bitki sürekli karanlıkta kalırsa ne olacağını merak etti ve sonunda güneş ışığından bağımsız olarak yaprakların normal günlük salınımlarını sürdürmeye devam ettiğini keşfetti (Şekil 1). Bitkiler kendi biyolojik saatlerine sahip gibiydi.
Diğer araştırmacılar, yalnızca bitkiler değil, aynı zamanda hayvanların ve insanların da fizyolojisini günün dalgalanmaları için hazırlanmaya yardımcı olan biyolojik bir saati olduğunu keşfettiler. Bu düzenli adaptasyon, sirkadiyen ritim olarak adlandırılır (circadian) , bu “etrafında” anlamına gelen Latince sözcük “circa” ve “gün” anlamına gelen “dies” sözcüğünün birleşiminde kaynak alır. Ancak o zamanlarda bu iç biyolojik saatimizin nasıl işlediği hala büyük bir bilinmezdi.
Şekil 1. Dahili bir biyolojik saat. Mimoza bitkisinin yaprakları gün boyunca güneşin altına açılır, ancak gün batımında kapanır(üst bölüm). Jean Jacques d’Ortous de Mairan, bitkiyi sabit karanlık bir ortama (alt kısımda) yerleştirdi ve günlük ışıkta herhangi bir dalgalanma olmaksızın yaprakları normal günlük ritmini izlemeye devam ettiğini keşfetti.
Bir saat geninin tanımlanması
1970’lerde Seymour Benzer ve öğrencisi Ronald Konopka, meyve sineklerinde sirkadyen ritmi kontrol eden genlerin saptanmasının mümkün olup olmayacağını sorguladılar. Bilinmeyen bir genin içindeki mutasyonların sineklerin sirkadik saatini bozduğunu gösterdiler. Bu gene “period” ismini verdiler. Ancak bu gen, sirkadyen ritmi nasıl etkiliyordu?
Aynı zamanda meyve sinekleri üzerine çalışan bu yılki Nobel ödülü sahibi bilim insanları, saatin nasıl çalıştığını keşfetmeyi amaçladı. 1984’te Jeffrey Hall ve Michael Rosbash , Boston’daki Brandeis Üniversitesi’nde New York’ta Rockefeller Üniversitesi’ndeki Michael Young’la yakın işbirliği içerisinde çalışarak “period” genini izole etmeyi başardı. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash daha sonra periyodun kodladığı protein olan PER‘in gece boyunca biriktiğini ve gün boyunca bozulduğunuda tespit etmeyi başardı. Böylece PER protein seviyeleri 24 saatlik bir döngü boyunca sirkadiyen ritm ile aynı anda salındığı ortaya çıktı.
Kendi kendini ayarlayan saat mekanizması
Bir sonraki önemli hedef, böyle sirkadiyen salınımların nasıl üretilebildiğini ve devam ettirilebildiğini anlamaya çalışmak oldu.Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin “period” geninin aktivitesini bloke ettiğini varsayarak, inhibe edici bir geribildirim döngüsüyle PER proteininin kendi kendine sentezini ve dolayısıyla kendi düzeyini sürekli, siklik bir ritimde düzenleyebileceğini düşündüler. (Şekil 2A).
Şekil 2A, “period” geninin geri bildirim düzenlemesinin basit bir örneği: Şekilde, 24 saatlik bir salınım sırasında olayların sırasını göstermektedir.Period geni aktif olduğunda mRNA yapılır. mRNA, hücrenin sitoplazmasına taşınır ve PER proteininin üretimini sağlar. PER proteini, period geninin aktivitesinin bloke edildiği hücrenin çekirdeğinde birikir ve sirkadiyen ritimin altında yatan inhibe edici geri bildirim mekanizmasına neden olur
Model harikaydı, ancak bulmacada birkaç parça eksikti. Period geninin aktivitesini bloke etmek için, sitoplazmada üretilen PER proteini, gece boyunca genetik materyalin bulunduğu hücre çekirdeğine erişmek zorunda kalacaktır. Jeffrey Hall ve Michael Rosbash PER proteininin çekirdekte gece boyunca biriktiklerini göstermişlerdi, fakat oraya nasıl geliyordu? 1994 yılında Michael Young, normal bir sirkadyen ritim için gerekli TIM proteinini kodlayan “zamansız” isimli ikinci bir saat geni keşfetti. Bu çalışmada, TIM proteini PER proteinine bağlandığında, iki protein hücre çekirdeğine girmeyi başarıyor ve burada inhibisyon geri besleme döngüsünü kapatmak için period gen aktivitesini engelliyordu. (Şekil 2b).
Şekil 2B. Sirkadik saatin moleküler bileşenlerinin basitleştirilmiş bir illüstrasyonu.
Böyle bir düzenleyici geribildirim mekanizması, hücresel protein seviyelerinin bu salınımının nasıl ortaya çıktığını açıkladı, ancak yinede sorular vardı. Salınımların frekansını kontrol eden şey nedir? Michael Young, iki kere, PER proteininin birikimini geciktiren DBT proteinini kodlayan başka bir geni tespit etti. Bu, bir salınımın 24 saatlik bir çevrim ile daha yakından eşleşmesi için nasıl ayarlandığına dair fikir sağlamıştır.
Ödül alan bilim insanlarının ezber bozan keşifleri, biyolojik saat için temel mekanik ilkeleri belirledi. Takip eden yıllarda, saat mekanizmasının diğer moleküler bileşenleri açıklığa kavuşturuldu ve işlevini açıkladı. Örneğin, bu üç bilim insanı, period geninin etkinleştirilmesi için gerekli olan ek proteinleri tanımladığı gibi ışığın saati hangi saatte senkronize edebileceğini de belirledi.
İnsan fizyolojisinde zaman ayarı
Biyolojik saat, kompleks fizyolojimizin birçok yönüyle ilgilidir. Artık insanlar dahil olmak üzere tüm çok hücreli organizmaların sirkadiyen ritimleri kontrol etmek için benzer bir mekanizma kullandığını biliyoruz. Genlerimizin büyük bir kısmı biyolojik saat ile düzenlenir ve dolayısıyla dikkatle ayarlanmış sirkadiyen ritim, fizyolojimizi günün farklı evrelerine uyarlar (Şekil 3). Bu üç bilim insanının ufuk açıcı keşiflerinden bu yana, sirkadiyen biyoloji geniş ve oldukça dinamik bir araştırma alanına dönüştü.
Şekil 3. Sirkadiyen saat, fizyolojimizi günün farklı evrelerini tahmin ederek uygun hale getirir. Biyolojik saatimiz uyku düzenini, beslenme davranışını, hormon salınımını, kan basıncını ve vücut sıcaklığını düzenlemeye yardımcı olur.
Yayınlar:
Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.
Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.
Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.
Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.
Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, 2735–2744.
Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, 1606–1609.
Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.
Jeffrey C. Hall 1945’te New York, ABD’de dünyaya geldi. Doktorasını 1971’de Seattle’da ki Washington Üniversitesi’nde tamamladı ve 1971-1973 yılları arasında Pasadena’daki California Institute of Technology’de doktora sonrası çalışmaya başladı. 1974’te Waltham’daki Brandeis Üniversitesi’ne katıldı. 2002’de Maine Üniversitesi ‘ne geçti.
Michael Rosbash, 1944’te Kansas City, ABD’de dünyaya geldi. Doktora derecesini Cambridge’de Massachusetts Teknoloji Enstitüsünde 1970 yılında aldı. Takip eden üç yıl boyunca, İskoçya’daki Edinburgh Üniversitesi’nde doktora sonrası çalışmaya başladı. 1974 yılından bu yana, Waltham, ABD’deki Brandeis Üniversitesi’nde çalışmaktadır.
Michael W. Young, 1949’da Miami, ABD’de dünyaya geldi. Doktorasını 1975 yılında Austin Üniversitesi’nde Texas Üniversitesi’nde tamamladı. 1975-1977 yılları arasında Palo Alto’da Stanford Üniversitesi’nde doktora sonrası çalışmaya başladı. 1978’den itibaren New York’taki Rockefeller Üniversitesi’ndeki fakülte üzerinde çalışmaktadır.
Çizimler: © Nobel Fizyoloji ve Tıp Komitesi. Çizen: Mattias Karlén
Yazının orijinal dilindeki hali
Yeşil Gazete için çeviren: Kahraman Şahin
(Yeşil Gazete, Nobel Prize.org)
Comments